Letrozole - Brands

Mechanism of Action: Letrozole is a potent and highly specific nonsteroidal aromatase inhibitor. It inhibits the aromatase enzyme by competitively binding to the haem of the cytochrome P450 subunit of the enzyme, resulting in a reduction of estrogen biosynthesis in all tissues. Letrozole exerts its antitumor effect by depriving estrogen-dependent breast cancer cells of their growth stimulus. In postmenopausal women, estrogens are derived mainly from the action of the aromatase enzyme, which coverts adrenal androgens primarily androstenedione and testosterone-to oestrone (E1) and oestradiol (E2). The suppression of estrogen biosynthesis in the peripheral tissues and the malignant tissues can be achieved by specifically inhibiting the aromatase enzyme.

In healthy postmenopausal women, single doses of 0.1, 0.5 and 2.5mg letrozole suppress serum oestrone and oestradiol by 75-78% and 78% from baseline respectively. Maximum suppression is achieved in 48-78 hours. In post-menopausal patients, with advanced breast cancer, daily doses of 0.1 to 5mg suppress plasma concentration of oestradiol, oestrone, and oestrone sulphate by 78-95% from baseline in all patients treated. Letrozole had no effect on plasma androgen concentrations (androstenedione and testosterone) among healthy postmenopausal women after single doses of 0.1, 0.5 and 2.5mg indicating that the blockade of estrogen biosynthesis does not lead to accumulation of androgenic precursors. Impairment of adrenal steroidogenesis has not been observed.

Pharmacokinetics: Letrozole is rapidly and completely absorbed from the gastrointestinal tract (absolute bioavailability 99.9%). Food slightly decreases the rate of absorption, but the extent of absorption remains unchanged. The minor effect of the absorption rate is not considered to be of clinical relevance and therefore letrozole may be taken after, with or before food. Plasma protein binding of letrozole is approximately 60%, mainly to albumin (55%). The concentration of letrozole in erythrocytes is about 80% of that in plasma. Metabolic clearance to a pharmacologically inactive carbinol metabolite is the major elimination pathway of letrozole but is relatively slow when compared to hepatic blood flow. The cytochrome P450 isoenzymes 3A4 and 2A6 were found to be capable of converting letrozole to this metabolite in vitro but their individual contributions to letrozole metabolism in vivo have not been established. The apparent terminal elimination half-life in plasma is about 2 days. After daily administration of 2.5mg of letrozole, steady-state levels are reached within 2 to 6 weeks.

কর্মের পদ্ধতি: লেট্রোজোল একটি শক্তিশালী এবং অত্যন্ত নির্দিষ্ট ননস্টেরয়েডাল অ্যারোমাটেজ ইনহিবিটার। এটি এনজাইমের সাইটোক্রোম P450 সাবইউনিটের হেমের সাথে প্রতিযোগিতামূলকভাবে আবদ্ধ হয়ে অ্যারোমাটেজ এনজাইমকে বাধা দেয়, যার ফলে সমস্ত টিস্যুতে ইস্ট্রোজেন জৈবসংশ্লেষণ হ্রাস পায়। লেট্রোজোল ইস্ট্রোজেন-নির্ভর স্তন ক্যান্সার কোষকে তাদের বৃদ্ধির উদ্দীপনা থেকে বঞ্চিত করে তার অ্যান্টিটিউমার প্রভাব প্রয়োগ করে। পোস্টমেনোপজাল মহিলাদের মধ্যে, ইস্ট্রোজেনগুলি মূলত অ্যারোমাটেজ এনজাইমের ক্রিয়া থেকে উদ্ভূত হয়, যা অ্যাড্রিনাল অ্যান্ড্রোজেনগুলিকে প্রাথমিকভাবে অ্যান্ড্রোস্টেনিডিওন এবং টেস্টোস্টেরন-থেকে ইস্ট্রোন (E1) এবং oestradiol (E2) আবৃত করে। পেরিফেরাল টিস্যু এবং ম্যালিগন্যান্ট টিস্যুতে ইস্ট্রোজেন জৈবসংশ্লেষণের দমন বিশেষভাবে অ্যারোমাটেজ এনজাইমকে বাধা দিয়ে অর্জন করা যেতে পারে।

স্বাস্থ্যকর পোস্টমেনোপজাল মহিলাদের ক্ষেত্রে, 0.1, 0.5 এবং 2.5 মিলিগ্রাম লেট্রোজোলের একক ডোজ যথাক্রমে 75-78% এবং 78% বেসলাইন থেকে সিরাম ইস্ট্রোন এবং oestradiol দমন করে। 48-78 ঘন্টার মধ্যে সর্বাধিক দমন করা হয়। মেনোপজ-পরবর্তী রোগীদের ক্ষেত্রে, উন্নত স্তন ক্যান্সারের সাথে, 0.1 থেকে 5mg দৈনিক ডোজগুলি চিকিত্সা করা সমস্ত রোগীদের বেসলাইন থেকে 78-95% oestradiol, oestrone এবং oestrone সালফেটের প্লাজমা ঘনত্বকে দমন করে। লেট্রোজোল 0.1, 0.5 এবং 2.5 মিলিগ্রামের একক ডোজ পরে সুস্থ পোস্টমেনোপজাল মহিলাদের মধ্যে প্লাজমা এন্ড্রোজেন ঘনত্বের (এন্ড্রোস্টেনিডিওন এবং টেস্টোস্টেরন) উপর কোন প্রভাব ফেলেনি যা নির্দেশ করে যে ইস্ট্রোজেন জৈব সংশ্লেষণের অবরোধ এন্ড্রোজেনিক পূর্বসূরীদের জমে না। অ্যাড্রিনাল স্টেরয়েডোজেনেসিসের প্রতিবন্ধকতা পরিলক্ষিত হয়নি।

ফার্মাকোকিনেটিক্স: লেট্রোজোল দ্রুত এবং সম্পূর্ণরূপে গ্যাস্ট্রোইনটেস্টাইনাল ট্র্যাক্ট থেকে শোষিত হয় (পরম জৈব উপলভ্যতা 99.9%)। খাদ্য শোষণের হার কিছুটা হ্রাস করে, তবে শোষণের পরিমাণ অপরিবর্তিত থাকে। শোষণ হারের গৌণ প্রভাবকে ক্লিনিকাল প্রাসঙ্গিক হিসাবে বিবেচনা করা হয় না এবং তাই লেট্রোজোল খাবারের পরে, সাথে বা আগে নেওয়া যেতে পারে। লেট্রোজোলের প্লাজমা প্রোটিন বাঁধাই প্রায় 60%, প্রধানত অ্যালবুমিন (55%)। এরিথ্রোসাইটগুলিতে লেট্রোজোলের ঘনত্ব প্লাজমাতে প্রায় 80%। ফার্মাকোলজিক্যালভাবে নিষ্ক্রিয় কার্বিনল মেটাবোলাইটের বিপাকীয় ক্লিয়ারেন্স হল লেট্রোজোলের প্রধান নির্মূল পথ কিন্তু হেপাটিক রক্ত ​​প্রবাহের তুলনায় তুলনামূলকভাবে ধীর। সাইটোক্রোম P450 আইসোএনজাইম 3A4 এবং 2A6 ভিট্রোতে লেট্রোজোলকে এই মেটাবোলাইটে রূপান্তর করতে সক্ষম বলে প্রমাণিত হয়েছে কিন্তু ভিভোতে লেট্রোজোল বিপাকের ক্ষেত্রে তাদের ব্যক্তিগত অবদান প্রতিষ্ঠিত হয়নি। প্লাজমাতে আপাত টার্মিনাল নির্মূল অর্ধ-জীবন প্রায় 2 দিন। প্রতিদিন 2.5 মিলিগ্রাম লেট্রোজোল খাওয়ার পর, 2 থেকে 6 সপ্তাহের মধ্যে স্থির-স্থিতির স্তরে পৌঁছে যায়।